Dưới kính hiển vi: API rất mạnh và tải trọng độc hại

Tiến sĩ William Sanders thảo luận về các xu hướng phát triển và sản xuất các thành phần dược phẩm có hoạt tính mạnh (HPAPIs) và các chất độc hại cho các liên hợp thuốc kháng thể (ADC).

Những thay đổi gần đây trong ngành dược phẩm đã ảnh hưởng như thế nào đến các tổ chức sản xuất theo hợp đồng (CMO), đặc biệt đối với HPAPI?

Trong 15 năm qua, đã có một sự thay đổi đáng kể để tập trung vào phương pháp điều trị chống ung thư. Kết quả là, tỷ lệ HPAPI và ADC trong các đường ống tương ứng của hầu hết các công ty dược phẩm đã tăng lên đáng kể. Sự gia tăng trong quy trình lâm sàng của HPAPIs và ADCs đã làm thay đổi nhu cầu đối với các đối tác sản xuất theo hợp đồng và tăng nhu cầu về khả năng xử lý hiệu quả cao. Kết quả là sự thiếu hụt năng lực sản xuất trên toàn cầu, thời gian bắt đầu dự án lâu hơn và sự chậm trễ lâu hơn trong quá trình phát triển của các ứng viên thuốc thông qua đường ống dẫn thuốc.

Sự hiểu biết trong toàn ngành về độc tính của các vật liệu có hiệu lực cao đã tăng lên theo cấp số nhân khi quy trình khám chữa bệnh ngày càng mở rộng. Việc thu thập và phân tích phổ dữ liệu độc chất học rộng hơn đã dẫn đến việc ấn định nghiêm ngặt hơn các giới hạn phơi nhiễm và thực hiện các biện pháp vệ sinh công nghiệp nghiêm ngặt hơn được thiết kế để tăng cường an toàn cho công nhân. Sự kết hợp của số lượng lớn hơn các HPAPI, sự hiểu biết kỹ lưỡng hơn về độc tính và khả năng hạn chế để xử lý các hợp chất có hiệu lực cao trong ngành CMO đang nhấn mạnh giới hạn của CMO trong việc đáp ứng kỳ vọng cung cấp của khách hàng dược phẩm của họ.

Kết quả là triết lý phát triển quy trình thay đổi như thế nào?

Bản thân quá trình hóa học không thay đổi do hiệu lực của các hợp chất được khảo sát. Tối ưu hóa phản ứng, đánh giá thông số quy trình quan trọng và nghiên cứu độ bền của quy trình có liên quan bất kể hiệu lực của hợp chất. Trong hầu hết các trường hợp, HPAPI và ADC thương mại yêu cầu số lượng API tương đối nhỏ khi nhu cầu cao điểm. Thực tế này mở ra một loạt các kỹ thuật xử lý thường được coi là không tương thích (ví dụ, tinh chế bằng sắc ký cột) với việc sản xuất thương mại các API truyền thống hơn, ít mạnh hơn. Mặc dù các yêu cầu phát triển hóa học của HPAPI có thể tương tự hoặc thậm chí ít hạn chế hơn so với API truyền thống, nhưng sự hiểu biết sâu sắc về các kỹ thuật sản xuất hệ thống khép kín và công nghệ ngăn chặn là điều cần thiết để sản xuất HPAPI. Thiết kế cơ sở, công nghệ cách ly và thực hành sản xuất chung có thể hạn chế hơn đối với các quy trình xử lý so với các quy trình được sử dụng trong sản xuất API điển hình. Việc xem xét cẩn thận dòng nguyên liệu và thiết bị phải là một phần không thể thiếu của giai đoạn phát triển và được đưa vào kế hoạch sản xuất. Ngoài ra, việc đánh giá liên tục các công nghệ và kỹ thuật ngăn chặn mới trong giai đoạn phát triển là rất quan trọng để thành công.

Những công nghệ chính nào quan trọng đối với sản xuất HPAPI?

Thiết kế cách ly, thiết kế phòng thí nghiệm và thực hành ngăn chặn là rất quan trọng để sản xuất an toàn HPAPI. Vào cuối thế kỷ 20, khả năng ngăn chặn rất hạn chế trong ngành CMO và các phương pháp phổ biến được sử dụng vào thời điểm đó đã được cải thiện để chứa các hợp chất dựa trên các đánh giá độc tính đang phát triển. Sự phát triển của công nghệ và bí quyết đã cải thiện đáng kể sự an toàn của người lao động, nhưng điều này đi kèm với sự gia tăng tương ứng trong chi phí thiết kế, xây dựng và vận hành cơ sở. Vào đầu những năm 2000, chỉ một phần nhỏ SAFC của Merck ©® danh mục đầu tư bao gồm HPAPI hoặc các tải trọng độc hại. Hôm nay, một phần đáng kể SAFC của Merck ©® danh mục đầu tư yêu cầu ngăn chặn HPAPI. Xu hướng này có thể áp dụng rộng rãi cho ngành, dẫn đến đầu tư đáng kể vào việc nâng cấp cơ sở vật chất cần thiết cho các nhà sản xuất theo hợp đồng tìm cách cạnh tranh trong không gian HPAPI. Trong khi sự thích ứng của các kỹ thuật xử lý truyền thống để tối đa hóa khả năng ngăn chặn là trọng tâm chính trong sản xuất HPAPI, các công nghệ mới như sản xuất dòng chảy liên tục (CFM) rất hứa hẹn, trong đó các hệ thống khép kín có thể được sử dụng để cải thiện các phương pháp ngăn chặn truyền thống. CFM rất hấp dẫn đối với việc sản xuất HPAPI và mang lại hứa hẹn to lớn cho
các nhóm kỹ thuật và phát triển quy trình hóa học có kinh nghiệm để thiết kế các quy trình trong tương lai an toàn hơn và hiệu quả hơn.

Cần nhận ra những tác động nào khác của mức độ độc hại cao hơn và tăng cường tập trung vào thực hành vệ sinh công nghiệp?

Hàm ý quan trọng nhất là các hoạt động của đơn vị HPAPI mất nhiều thời gian hơn. Nhiều hoạt động trong hệ thống đóng bị hạn chế và tăng thời gian cần thiết so với các hoạt động đơn vị trước đây. Cuối cùng, điều này có thể dẫn đến các quy trình sản xuất tốn kém hơn. Dù vậy, sự an toàn của người lao động luôn đòi hỏi phải tăng cường cân nhắc và biện minh cho chi phí. Khách hàng của các hiệu thuốc cần lưu ý về khả năng thời gian chờ đợi lâu hơn đối với chất gây nghiện HPAPI và khối lượng ADC. Cuối cùng, lời hứa của những phương pháp điều trị mới này, tăng hiệu quả, an toàn và kết quả tốt hơn cho bệnh nhân vượt quá bất kỳ khoản chi phí bổ sung nào có được từ việc đảm bảo an toàn cho những người được giao nhiệm vụ sản xuất các loại thuốc hứa hẹn nhất trong tương lai.

Tiến sĩ William Sanders

Will là Giám đốc Phát triển Quy trình tại Madison của Millipore Sigma, WI SAFC® và đã trực tiếp tham gia vào việc phát triển nhiều loại HPAPI phân tử nhỏ thương mại và các chất độc hại cho ADC. Ông là một nhà hóa học hữu cơ tổng hợp được đào tạo và có bằng Tiến sĩ tại Đại học Wisconsin. Ông có hơn 20 năm kinh nghiệm trong lĩnh vực hóa dược và quá trình, với 14 năm qua làm việc tại MilliporeSigma ở Madison, WI và Gillingham, Vương quốc Anh. Các mối quan tâm hiện tại của anh ấy bao gồm triển khai nền tảng phát triển tự động, PAT và các giải pháp quản lý dữ liệu toàn diện trong quá trình phát triển.